Меню Рубрики

Эозинофильное воспаление при хобл

Хроническая обструктивная болезнь легких является распространенным заболеванием и основной причиной смертности. ХОБЛ характеризуется необратимой обструкцией воздушного потока. Физиологические аномалии, наблюдаемые при ХОБЛ, обусловлены сочетанием эмфиземы и облитерации небольших дыхательных путей в сочетании с воспалением дыхательных путей. Преобладающими клетками, участвующими в этом воспалительном ответе, являются CD8 + лимфоциты, нейтрофилы и макрофаги. Хотя воспаление эозинофильных дыхательных путей обычно считается признаком астмы, оно было продемонстрировано в образцах больших и малых образцов дыхательных путей и в 20-40% случаев индуцированных образцов мокроты у пациентов со стабильной ХОБЛ. Эозинофилия в дыхательных путях увеличивается в обострениях. Таким образом, изменение эозинофильного воспаления может быть потенциальной терапевтической мишенью при ХОБЛ. Эозинофильное воспаление дыхательных путей устойчиво к ингаляционной терапии кортикостероидами, но реагирует на системную терапию кортикостероидами, а степень ответа связана с интенсивностью эозинофильного воспаления. В ХОБЛ, направленное лечение для нормализации эозинофилии мокроты уменьшило количество госпитализаций. Является ли контроль эозинофильного воспаления у пациентов с ХОБЛ с эозинофилией дыхательных путей изменением прогрессирования заболевания и, возможно, изменением смертности, неизвестно, но требует дальнейшего изучения.

Хроническая обструктивная болезнь легких является распространенным заболеванием, преимущественно вызванным курением. Это основная причина смертности, и в 1999 году из-за ХОБЛ в Великобритании было около 30 000 случаев смерти. Это составляет 5,1% всех смертей (5,9% от всех смертей среди мужчин и 4,3% от всех смертей женщин) (NICE 2004). ХОБЛ является основной причиной респираторной недостаточности и является общей причиной хронической инвалидности. В отличие от астмы, ХОБЛ характеризуется необратимой обструкцией воздушного потока. Физиологические аномалии, наблюдаемые при ХОБЛ, обусловлены сочетанием эмфиземы и облитерации небольших дыхательных путей. Эти две патологии отличаются тем, что эмфизема может возникать без сужения маленьких дыхательных путей и наоборот, хотя обычно сосуществуют условия. Небольшое сужение дыхательных путей является следствием воспаления, увеличения мышечной массы дыхательных путей и фиброза в стенке дыхательных путей, а накопление воспалительной слизи выделяется в просвете. Последующая увеличенная толщина стенки дыхательных путей связана с ухудшением тяжести заболевания, как это определено в рамках Глобальной инициативы по обструктивной болезни легких (GOLD) (Hogg et al 2004).

Существует значительный интерес к воспалению дыхательных путей при ХОБЛ. Этот интерес вызван желанием изменить воспаление дыхательных путей при ХОБЛ в ожидании, что это повлияет на снижение и обострение функции легких, которые являются основными факторами, определяющими заболеваемость и смертность, связанные с этим заболеванием. Нейтрофилы, CD8 + Т-лимфоциты и макрофаги были вовлечены в патогенез болезни ХОБЛ, тогда как астма рассматривается как Th2-опосредованное эозинофильное заболевание. Действительно, присутствие эозинофильного воспаления часто рассматривается как отличительная черта между астмой и ХОБЛ.

Развитие индукции мокроты в качестве неинвазивного теста воспаления дыхательных путей позволило клиницистам изучить фенотип воспаления дыхательных путей у пациентов с болезнью дыхательных путей. Дифференциальные клетки мокроты были определены в больших нормальных популяциях (Belda et al., 2000). Нормальное количество эозинофилов мокроты 3% было связано с хорошим ответом на кортикостероиды при астме (Pavord et al 1999) и COPD (Pizzichini et al 1998). Применение индукции мокроты привело к признанию того, что эозинофильное воспаление присутствует только в 50% случаев астмы (Douwes et al 2002) и примерно в 20-40% случаев ХОБЛ (Saetta et al., 1994; Confalonieri et al. 1998; Pizzichini et al., 1998; Brightling, Monteiro, et al., 2000; Brightling et al., 2005). Следовательно, существует значительное перекрытие в присутствии воспаления эозинофильных дыхательных путей при ХОБЛ и астме, как показано на рисунке 1 (Brightling, Monteiro, et al., 2000, Green, Brightling, Woltmann и др., 2002).

В этом обзоре мы кратко суммируем биологию эозинофилов, описываем воспалительный профиль ХОБЛ в стабильном заболевании и обострениях и его реакцию на лечение с особым упором на эозинофил и исследуем потенциальную роль количества эозинофилов мокроты при лечении ХОБЛ.

Эозинофилы представляют собой клетки конечной стадии, полученные из костного мозга под влиянием гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), интерлейкина (IL) -3 и позднего дифференцировочного фактора IL-5 (Denburg 1999). Что касается их онтогенеза, они тесно связаны с базофилом, а не с нейтрофилом или моноцитом. Селективный рекрутинг эозинофилов в дыхательные пути опосредуется многоступенчатым процессом, направленным Т-клетками-продуцентами Th2 (Wardlaw et al 1999). Первой стадией является увеличение производства и высвобождения эозинофилов из костного мозга под влиянием ИЛ-5 и конкретных хемоаттрактантов, таких как эотаксин. Во-вторых, сосудистая сеть органов-мишеней повышает адгезивность эозинофилов через специфические эффекты локально генерируемых IL-4 и IL-13. Эти цитокины вызывают экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток (VCAM) -1 на эндотелиальных клетках легких, которая связывается с экспрессируемыми эозинофилами лигандами VLA-4 и P-селектином, к которым эозинофилы связывают с большей авидностью, чем нейтрофилы (Symon et al 1996, Edwards et al., 2000; Woltmann et al., 2000). CC-хемокины, такие как эотаксин, высвобождаемые клетками в стенке дыхательных путей, активируют хемокиновый рецептор CCR3, экспрессируемый эозинофилами, и, таким образом, привлекают эти клетки в ткань. Здесь они выживают в течение длительных периодов в результате локально генерируемого IL-5 и GM-CSF.

Экозинофильные специфические основные белки, которые хранятся в отличительных вторичных гранулах, представляют собой основной белковый эозинофильный катионный белок (ECP), эозинофильную пероксидазу (EPO) и нейротоксин, полученный из эозинофилов. Все эти белки токсичны для бронхиальных эпителиальных клеток. Эозинофилы с тучными клетками и базофилами являются наиболее заметным источником цистеинил-лейкотриенов (Bozza et al 1997), а эозинофилы также выпускают разнообразные цитокины. Физиологические триггеры в заболеваниях дыхательных путей, которые приводят к выпуску медиатора эозинофилов, остаются неопределенными, но, что важно, эозинофилы подвергаются поэтапной дегрануляции в большинстве случаев in vivo (Dvorak and Weller 2000).

Уже более десятилетия были предприняты значительные усилия для определения обструктивной болезни дыхательных путей на воспалительном клеточном уровне с целью уточнения механизмов и улучшения лечения. Мочума и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) были использованы для идентификации воспалительных компонентов больших и малых дыхательных путей, соответственно, тогда как эндобронхиальные биопсии и ткань резекции легких использовались для анализа бронхиальной стенки большой и небольшой паренхимы дыхательных путей и легких. Существует несколько трудностей, с которыми сталкиваются исследователи, заинтересованные в измерении воспаления нижних дыхательных путей при ХОБЛ. Во-первых, функционально важный воспалительный ответ в небольших дыхательных путях и окружающая паренхима легких находится в периферии легкого и поэтому труднодоступны. Во-вторых, различные методы, используемые для оценки воспаления дыхательных путей, заметно различаются по своим свойствам и профилю воспалительных клеток, которые они измеряют, предполагая, что они обращаются к различным отделениям легких (Keatings, Evans, et al., 1997). Наконец, при рассмотрении воспаления дыхательных путей повторяемость таких мер не всегда известна.

Несмотря на эти проблемы, было показано, что количество воспалительных клеток постоянно присутствует в дыхательных путях при ХОБЛ и связано с серьезностью обструкции воздушного потока, что указывает на причинную роль. Свидетельства, возможно, самые сильные для лимфоцитов CD8 + T и нейтрофилов. Увеличение количества лимфоцитов CD8 + T было продемонстрировано на всех уровнях легких (большие и малые дыхательные пути и паренхима) в отношении курения и ХОБЛ (O’Shaughnessy et al 1997, Saetta et al 1999). Механизм рекрутирования CD8 + лимфоцитов и его функциональное значение еще предстоит определить. Увеличение числа нейтрофилов особенно очевидно у пациентов с установленной обструкцией воздушного потока. Бронхиальная биопсия и индуцированные исследования мокроты последовательно показали корреляцию между степенью обструкции воздушного потока и нейтрофилом, а в некоторых исследованиях корреляция была близкой (Keatings et al 1996, Stanescu et al 1996, Di Stefano et al., 1998). Кроме того, гипотеза протеазы-антипротеазы (Stockley 1995) предлагает биологически правдоподобный механизм разрушения тканей, наблюдаемый при ХОБЛ, в связи с воспалением нейтрофильных дыхательных путей.

Меньшее внимание было уделено присутствию воспаления эозинофильных дыхательных путей при стабильной ХОБЛ, хотя эозинофилия мокроты наблюдалась у 20-40% пациентов с ХОБЛ (Saetta et al., 1994; Confalonieri et al., 1998; Pizzichini et al 1998; Brightling , Monteiro, et al., 2000; Brightling et al., 2005). В одном исследовании бронхиальной биопсии сообщалось об увеличении числа эозинофилов у пациентов с хроническим бронхитом и ХОБЛ, но ниже, чем в БАЛ, чем у астматиков, что указывает на то, что эозинофилы присутствуют, но менее активны при ХОБЛ (Lacoste et al 1993). Однако концентрации ECP мокроты были увеличены до более высокого уровня, чем при астме при умеренной и тяжелой ХОБЛ (Gibson et al 1998, Brightling, Monteiro, et al., 2000; Brightling, Ward, et al., 2000; Brightling et al., 2005), что указывает на то, что Эозинофилы активируются при более тяжелом заболевании.

Отношения между снижением функции легких и эозинофильным воспалением неясны. Была продемонстрирована отрицательная корреляция между FEV1 и отношением активированных эозинофилов к общим эозинофилам в эндобронхиальных биопсиях у пациентов с ХОБЛ (Lams et al., 2000), и была обнаружена аналогичная отрицательная корреляция между FEV1 и эозинофилами мокроты и ECP (Balzano et al 1999) , Напротив, в другом исследовании не было никакой связи между небольшой эозинофилией дыхательных путей и тяжести ХОБЛ, определяемой критериями ЗОЛОТА (Hogg et al 2004).

Происхождение воспаления эозинофильных дыхательных путей при ХОБЛ неясно, хотя широко принято считать, что он указывает на астматический компонент для препятствия стационарных дыхательных путей (Barnes 1998). Это вряд ли будет иметь место, так как большинство исследований пациентов с ХОБЛ строго исключают субъектов с переменной обструкцией воздушного потока и лиц с клиническими признаками, указывающих на астму. Более вероятно, что курение и другие механизмы, которые вербуют нейтрофилы в слизистую оболочку дыхательных путей при ХОБЛ, могут, в свою очередь, вызывать небольшую степень притока эозинофилов. Однако трудно объяснить очень высокие уровни эозинофилии мокроты, наблюдаемые у некоторых наших испытуемых. Альтернативной и интригующей возможностью является то, что эозинофильная ХОБЛ начинается с эозинофильного бронхита. Это обычная причина хронического кашля в среднем возрасте, характеризующегося эозинофилией мокроты, но никаких симптомов и функциональных признаков переменного обструкции воздушного потока или гиперреактивности дыхательных путей (Gibson et al., 1989). Хотя он характеризуется нормальными спирометрическими значениями во время диагностики, это связано с ускоренным снижением ОФВ1 и развитием ХОБЛ (Brightling et al 1999, Birring et al 2002, Berry et al 2005).

Обострения COPD связаны с мокротой и бронхоскопической бронхиальной биопсией, свидетельствующей о эозинофильном воспалении (Lacoste et al 1993, Saetta et al., 1994). Бронхиальные биопсии, взятые у пациентов во время острых обострений и по сравнению со стабильной ХОБЛ, показывают 30-кратное увеличение общего количества эозинофилов и только 3-кратное увеличение нейтрофилов (Saetta et al 1994). Наличие высоких концентраций фактора некроза опухоли (TNF) -α (провоспалительный цитокин, который активирует молекулы адгезии на эндотелиальных клетках, влияющих на хемотаксис эозинофилов) и продуктов эозинофилов ECP и EPO в индуцированной мокроте также поддерживает роль эозинофила в обострении ХОБЛ ( Pizzichini et al 1996, Gursel et al 1997, Keatings and Barnes 1997, Keatings, Evans и др., 1997).

Исследования вмешательства, изучающие эффекты лечения воспаления дыхательных путей при ХОБЛ, обычно использовали индуцированную мокроту для оценки воспаления дыхательных путей и ингаляционных или пероральных кортикостероидов в качестве предполагаемого противовоспалительного средства. Эти исследования обобщены в таблице 1.

Существует постоянное отсутствие влияния на эозинофильное воспаление при ХОБЛ при вдыхании кортикостероидов (Keatings, Jatakanon, et al., 1997; Confalonieri et al., 1998; Culpitt et al., 1999; Loppow et al., 2001; Gizycki et al., 2002, Brightling et al., 2005). В двух исследованиях было показано небольшое уменьшение количества нейтрофилов мокроты (Confalonieri et al 1998, Yildiz et al., 2000), а также уменьшение количества подслизистых тучных клеток (Gizycki et al 2002). Отсутствие противовоспалительного эффекта ингаляционной терапии кортикостероидами при ХОБЛ привело к гипотезе о том, что ХОБЛ является заболеванием, устойчивым к кортикостероидам. Низкие уровни гистондезацетилазы (HDAC), продемонстрированные в макрофагах ХОБЛ и ткани легких, могут быть ответственны за устойчивость кортикостероидов (Ito et al 2005). HDAC предотвращает ацетилирование гистона, что приводит к разрыву структуры хроматина, тем самым способствуя транскрипции провоспалительных цитокинов, участвующих в ХОБЛ. Снижение уровня HDAC в макрофагах наблюдалось в ответ на сигаретный дым. Уровни отрицательно коррелируют с повышенными уровнями металлопротеиназ, IL-8 и TNFα и снижением способности дексаметазона уменьшать эти медиаторы (Barnes et al 2004). Однако, хотя исследования показывают, что ХОБЛ относительно устойчив к кортикостероидам по сравнению с астмой, реакция воспаления дыхательных путей при ХОБЛ на системные кортикостероиды предполагает, что некоторые аспекты воспалительного профиля при ХОБЛ являются чувствительными к кортикостероидам (таблица 1).

Одно небольшое однократное исследование показало, что после лечения коротким курсом преднизолона не было доказательств связанного с лечением изменения количества нейтрофилов мокроты или концентрации супернатантов мокроты миелопероксидазы или эластазы (Pizzichini et al 1998). Авторы отметили, что пероральная терапия кортикостероидами связана со значительным падением количества эозинофилов мокроты и концентрацией супернатантов мокроты ECP. Кроме того, улучшение показателей ОФВ1 и качества жизни с лечением было значительно выше у пациентов со значительной эозинофилией мокроты (> 3%) (Pizzichini et al 1998). Этот положительный эффект перорального лечения кортикостероидами был подтвержден в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в течение 2 недель преднизолона 30 мг в день. Это исследование показало, что степень базового эозинофильного воспаления связана с улучшением функции легких и состояния здоровья (рис. 2) (Brightling, Monteiro, et al., 2000). Fujimoto и др. (1999) лечили 24 эмфиземы (определяли путем обструктивной спирометрии с очевидной необратимостью и эмфиземой при КТ) с пероральным преднизолоном 20 мг в день в течение 2 недель с анализом мокроты до и после лечения. Кортикостероиды не модулировали нейтрофильное воспаление, но наблюдалось снижение эозинофилов, как и прогнозировалось улучшение ОФВ1. В другом исследовании введение 15 дней преднизолона (1,5 мг / кг ежедневно) до 25 пациентов с ХОБЛ показало улучшение ОФВ1 более чем на 12% и 200 мл выше исходного уровня у 12 субъектов; эта подгруппа проявляла повышенные уровни эозинофильного воспаления в образцах БАЛ по сравнению с неответчиками (Chanez et al 1997). Следовательно, обратимость может быть предсказана из-за признаков эозинофилии тканей в начале исследования. В последнее время большое плацебо-контролируемое исследование с использованием комбинированной ингаляторной терапии (флутиказон и сальметерол) показало снижение эозинофилов и нейтрофилов мокроты в течение 12-недельного периода по сравнению с плацебо с соответствующим улучшением функции легких и зарегистрированными обострениями (Barnes et al. 2005; Qui et al., 2005, Zhu et al., 2005). Сравнение между комбинированной и одноагентной ингаляционной терапией требуется для уточнения противовоспалительного эффекта комбинированных кортикостероидов и β-агонистов длительного действия при ХОБЛ.

Читайте также:  Зачатие и воспаление половых органов

Эти наблюдения показывают, что системные и ингаляционные кортикостероиды оказывают дифференциальное влияние на воспаление дыхательных путей при ХОБЛ. Различия между эффектами перорального и ингаляционного кортикостероидов могут отражать различия в дозе или, возможно, месте действия. Системные кортикостероиды, скорее всего, будут оказывать большее влияние на воспаление небольших дыхательных путей, которое менее доступно для ингаляционной терапии, а системные кортикостероиды также подавляют продукцию эозинофилов костным мозгом.

Количество воспалительных клеток мокроты может в определенной степени влиять на статус курения. В исследовании было показано, что у пациентов с ХОБЛ, которые отказались от курения на 12 месяцев, было меньше доли эозинофилов, чем курильщиков, хотя уровни эозинофилов мокроты все еще были высокими в обеих группах (курильщики 8% против 4% бывших курильщиков) (Домагала-Кулавик и др., 2003). Не было никакой разницы в реакции на пероральные кортикостероиды между текущими курильщиками и бывшими курильщиками (Brightling, Monteiro, et al., 2000). Эти данные контрастируют с данными у курильщиков с астмой, которые уменьшают количество эозинофилов мокроты по сравнению с некурящими и менее чувствительны к кортикостероидам (Chalmers et al., 2001, Tomlinson et al., 2005).

Было мало исследований влияния других противовоспалительных средств на воспаление дыхательных путей, связанных с ХОБЛ. Cilomilast, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы D4, был использован в рандомизированном двойном слепом 12-недельном исследовании; не было очевидной разницы в количестве мокроты или ОФВ1 через 12 недель, но бронхиальная биопсия через 10 недель показала снижение макрофагов и CD8 + Т-лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем в группе лечения цилумаластом (Gamble et al., 2003).

Один важный вопрос заключается в том, может ли измерение воспаления дыхательных путей при ХОБЛ влиять на управление этим заболеванием. Это особенно сложно при заболевании, которое в значительной степени устойчиво к текущей терапии.

Несколько недавних крупных плацебо-контролируемых исследований прояснили роль долгосрочного лечения ингаляционными кортикостероидами. Регулярное лечение ингаляционными кортикостероидами при стабильной ХОБЛ не влияет на долгосрочное снижение функции легких (Pauwels et al 1999, Vestbo et al 1999, Burge et al., 2000, Research Research Group 2000), и имеются противоречивые доказательства того, ингаляционные кортикостероиды изменяют смертность (Soriano et al., 2002, Fan et al., 2003). Тем не менее, они уменьшают количество обострений и улучшают состояние здоровья людей с тяжелой ХОБЛ (Burge et al., 2000; Mahler et al., 2002; Jones et al., 2003; Szafranski et al., 2003). Интригующе, субъекты, у которых улучшение ОФВ1> 20% после кратковременного лечения преднизолоном, имели более значительное снижение частоты обострения при более длительном лечении ингаляционным флутиказоном, чем те, у кого нет (Burge et al 2003, Pavord et al 2004) , Это говорит о том, что польза от терапии кортикостероидами при ХОБЛ более выражена в подгруппе пациентов. Аналогично, в более раннем неконтролируемом исследовании, у пациентов с ХОБЛ, получавших пероральные кортикостероиды, было снижено снижение их функции легких (Postma et al., 1988). Таким образом, один важный вопрос заключается в том, ограничены ли эти относительно небольшие долгосрочные выгоды определенной подгруппе пациентов.

Поскольку эозинофилия мокроты также ассоциировалась с улучшением функции легких после короткого курса преднизолона, возможно, что идентификация воспаления эозинофильных дыхательных путей может все же позволить кортикостероидной терапии быть направленной на популяцию, которая особенно выиграет в долгосрочной перспективе, в сроки как усугубления, так и снижения функции легких. Этот подход был применен к астме, в результате чего в стратегии управления, направленной на нормализацию количества эозинофилов мокроты, наблюдалось поразительное сокращение тяжелых обострений (Green, Brightling, McKenna, et al 2002). Недавно мы применили этот подход к группе из 80 пациентов с ХОБЛ. В течение 12-месячного периода мы показали, что управленческий подход с дополнительной целью снижения количества эозинофилов мокроты ниже 3% с использованием кортикостероидов был связан с 62% -ным сокращением тяжелых обострений ХОБЛ, требующих госпитализации по сравнению с традиционными симптомами (Siva et al 2005). Это преимущество было в основном достигнуто путем целевого использования перорального кортикостероида в эозинофильной группе. Таким образом, измерение количества эозинофилов мокроты может быть использовано для идентификации пациентов с ХОБЛ с болезнью, чувствительной к кортикостероидам, и для направления лечения.

ХОБЛ терапия имеет ограниченную эффективность. Вполне вероятно, что идентификация специфических воспалительных фенотипов может выявить подгруппы пациентов, которые особенно восприимчивы к целенаправленной терапии. Новые методы лечения, специально направленные на модификацию эозинофильного воспаления, могут принести пользу некоторым пациентам с ХОБЛ. Лучшим документированным из них является меполизумаб, антитело против IL-5. В клинических испытаниях снижение эозинофилов периферической крови и костного мозга наблюдалось после введения, но с небольшой клинической пользой. Возможно, это произошло из-за плохого проникновения в бронхиальную ткань, места активности эозинофилов при астме (Flood-Page et al 2003). В моделях мыши сверхэкспрессия IL-13 приводит к эмфиземе легких; потенциально, лечение против IL-13 может иметь терапевтическое преимущество, хотя общие уровни IL-13 в эмфизематозной ткани человека низки (Boutten et al., 2004). Нейтрализующее антитело против эотаксина (которое также способствует рекрутированию эозинофилов) уменьшает легочную эозинофилию у мышей (Gonzalo et al., 1996), а ранние клинические испытания продолжаются с антителами против рецептора CCR3 на поверхности клеток эозинофилов (Erin et al 2002). Являются ли эти новые методы лечения эффективными при ХОБЛ, неизвестны, и необходимы дальнейшие клинические испытания.

Механические пути воспаления дыхательных путей при ХОБЛ сложны, и, очевидно, нет ни одной воспалительной клетки, которая отвечает за спектр этого заболевания. Однако аргумент силен для конкретной роли эозинофильного воспаления при ХОБЛ. Эозинофильное воспаление дыхательных путей связано с обострениями, которые способствуют как функции легких, так и снижению здоровья. Эозинофилия дыхательных путей не проявляется у всех пациентов с ХОБЛ, но большая подгруппа может быть четко определена простым, неинвазивным взятием проб мокроты. Эта подгруппа демонстрирует улучшение функции легких и состояния здоровья системным, но не ингаляционным кортикостероидам. Специфический таргетинг на эозинофильное воспаление может быть эффективным у некоторых пациентов с ХОБЛ, и валидация долгосрочных системных кортикостероидов и новые режимы лечения оправданы у пациентов с ХОБЛ, у которых наблюдается эозинофилия в дыхательных путях.

Оценка эозинофилов мокроты у пациентов с кортикостероидной наивной астмой и ХОБЛ. Данные получены от Brightling, Monteiro и др. (2000); Green, Brightling, Woltmann и др. (2002).

источник

Несмотря на то, что до сих пор некоторые авторы рассматривают БА как форму эозинофильного бронхита, следует учитывать, что эозинофилия мокроты и лаважной жидкости и даже наличие кристаллов ШаркоЛейдена сами по себе еще не доказывают БА, т.к. эти находки иногда встречаются у больных с обструктивной болезнью легких, при различных инфекциях, опухолях, эозинофильной пневмонии, лекарственной аллергии.

При некоторых заболеваниях, протекающих с эозинофильным воспалением, типичным является бронхообструктивный синдром — симптоматический бронхоспазм, который следует дифференцировать с БА sui generis.

Обструкция дыхательных путей у больных с атопией, индуцированной грибами, может протекать в двух формах: неосложненная астматическая реакция (грибковая БА), связанная с высоким уровнем грибных спор и проявляющаяся ТН-2-типом клеточного ответа с опосредованным IgE реакциями, и более сложная реакция, при которой происходит колонизация эпителия вирулентными грибами, продуцирующими протеазы (бронхолегочный аспергиллез). При этом стимулируется иммунный ответ, включающий синтез всех субклассов антител направленных против микроорганизмов, происходит усиленная инфильтрация эозинофилами дыхательных путей, повреждение эпителия и подлежащей легочной ткани, в частности белкового матрикса легочной паренхимы, протеазами грибов и дегранулирующими эозинофилами, что в условиях, например, недостаточной терапии глюкокортикоидами приводит к формированию бронхоэктазов на фоне отсутствия полноценной элиминации грибов.

Легочная эозинофилия и бронхообструктивный синдром встречаются при синдроме Черджа-Стросса (Churg-Strauss), при коллагеновых сосудистых болезнях, что доказывает важную роль сосудистых изменений (иммунного васкулита) в генезе бронхоспазма.

Легочную эозинофилию и IgE опосредованные реакции вызывает легочная стадия миграции некоторых гельминтов, например аскарид. Наиболее значительное повышение уровня IgE и легочная эозинофилия встречается при так называемой тропической эозинофилии у больных филяриозом.

Большинство легочных эозинофилии характеризуется инфильтрацией легочной ткани, фокальными ателектазами и бронхообструктивный синдромом, связанным с гиперчувствительностью немедленного тина или (реже — при иммунных васкулитах) с иммунокомплексной реакцией.

В ряде случаев легочная эозинофилия и сочетающаяся с ней эозинофилия периферической крови протекают без признаков гиперчувствительности и без развития НГБ, например при эозинофильной пневмонии, гистиоцитозе X.

Идиопатические эозинофильные пневмонии делят на острые и хронические. Они отличаются не только по характеру клинического течения (острое начало, возможность спонтанного улучшения и отсутствие рецидивов, с одной стороны, и персистирующее течение, возможность рецидивов и необходимость стероидной терапии — с другой), но также по характеру воспаления в бронхах: лимфоцитарно-эозинофильное — при острой эозинофильной пневмонии и преимущественно эозинофильное со значительным повышением уровня эозинофилов при хронической эозинофильной пневмонии, что может свидетельствовать об их различном патогенезе, в частности, предполагается гиперчувствительность к некоторым ингалируемым антигенам у больных с атопией как причина острой эозинофильной пневмонии. Вопреки высказываемой ранее точке зрения об отсутствии проявлений атопии у больных с хронической эозинофильной пневмонией сейчас показано, что не менее 50% таких больных имеют в анамнезе бронхиальной астмы, полипоз носа, аллергический ринит или лекарственную аллергию.

Легочную эозинофилию со значительным повышением количества эозинофилов в лаважной жидкости и в периферической крови иногда вызывают лекарства (сульфаниламиды, противомалярийные препараты, антибиотики и др.), при этом возникает легочная инфильтрация, быстро и, как правило, бесследно исчезающая после прекращения приема соответствующего препарата и терапии глюкокортикоидами.

Вероятно, больные с острой и хронической идиопатической эозинофильной пневмонией и лекарственными пневмонитами, несмотря на объединяющее их эозинофильное воспаление бронхов, представляют весьма гетерогенную группу: у одних больных возникает НГБ и бронхообструктивный синдром, у других — нет. В основе этих различий лежат разнообразные первичные биологические дефекты, отличающиеся в каждой группе больных: степень активации тех или иных клеток воспаления, спектр выделяемых ими цитокинов, особенности экспрессии различных рецепторов и молекул адгезии и др. Во всяком случае, четко объяснить, почему при сходстве клинической картины, например, у больных бронхиальной астмой иногда имеется эозинофильное воспаление, а иногда его нет, почему эозинофильное воспаление не всегда вызывает НГБ и бронхообструкцию и какие условия для этого являются необходимыми и достаточными, в настоящее время затруднительно.

источник

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва

Г иперэозинофилия встречается при большой группе заболеваний, которые имеют разные механизмы возникновения, самые разнообразные клинические проявления и отличия в прогнозе и исходе. В клинической практике врачи многих специальностей имеют дело с больными, у которых повышено содержание эозинофилов в крови. Наиболее часто больные с гиперэозинофилией выявляются в практике пульмонологов и аллергологов. Однако данная диагностическая проблема не является редкостью при заболеваниях сердца и сосудов (системные васкулиты), у больных с неопластическими процессами. Особое место данный синдром занимает у больных с паразитарными, грибковыми, вирусными и другими заболеваниями (табл. 1). Описаны генетические врожденные формы гиперэозинофилии и идиопатический вариант ее возникновения. Ниже приводится рубрификация заболеваний, при которых может наблюдаться синдром гиперэозинофилии (P.Weller, 2002, Up–To–Date, Vol.10, №1). Каждый из разделов, приведенных в табл. 1, нуждается в самостоятельном анализе. Цель настоящего обзора – привлечь внимание врачей к проблеме гиперэозинофилии у больных с патологией дыхательной системы и рассмотреть дифференциально–диагностические алгоритмы при этой гетерогенной группе заболеваний. Общепринятой классификации заболеваний дыхательных путей при синдроме гиперэозинофилии не существует. Ниже приведены заболевания органов дыхания аллергической природы, сопровождающиеся гиперэозинофилией:

    Простая эозинофильная пневмония
  • Хроническая эозинофильная пневмония
  • Синдром Чардж–Стросса
  • Идиопатический гиперэозинофильный синдром
  • Острая эозинофильная пневмония
  • Аллергический ринит
  • Бронхиальная астма
  • Аллергический бронхолегочный аспергиллез
  • Бронхоцентрический гранулематоз
  • Паразитарные заболевания легких
  • Аллергические реакции, вызванные приемом лекарственных средств
  • Экзогенный аллергический альвеолит
  • Читайте также:  Воспаление слезного канала причины и лечение

    Другую группу, при которых аллергические реакции не играют патогенетической роли, составляют разнообразные по клиническим проявлениям заболевания с поражением органов дыхания. Так, к этой группе может быть отнесен гистиоцитоз Х, лимфомы и лимфогранулематоз, инфекционные заболевания негельминтной природы (СПИД, цитомегаловирусная инфекция) и др.

    Под гиперэозинофильным синдромом понимают повышение числа эозинофилов в периферической крови свыше 250 клеток в 1 мкл. Физиологическая норма колеблется от 50 до 250 эозинофилов в 1 мкл. Критическим уровнем, который указывает на патологический процесс, связанный с увеличением числа эозинофилов, является уровень клеток, превышающий 450 в 1 мкл. При этом необходимо подчеркнуть, что уровень эозинофилов крови может не коррелировать с тканевой эозинофилией и их содержанием в бронхоальвеолярном лаваже. Классическим примером может служить гистиоцитоз Х (его другое название – эозинофильная гранулема): эозинофильная инфильтрация обнаруживается только при гистологическом исследовании биоптатов легочной ткани, полученной при открытой биопсии, в то время как в крови эозинофилии не отмечается. При идиопатическом легочном фиброзе также повышенное содержание эозинофилов выявляется только при исследовании жидкости бронхоальвеолярного лаважа.

    При диагностике причины гиперэозинофилии должны быть учтены все детали истории жизни и болезни пациента. Важна информация о его увлечениях (например, любитель птиц) и путешествиях (Африка, Латинская Америка и другие регионы, в которых распространены грибковые и паразитарные заболевания).

    Предмет особого внимания – назначение лекарственных средств, при приеме которых наиболее часто встречаются гиперэозинофильные реакции. К ним относят: нитрофураны, фенитоин, альфа–триптофан, ампициллин, ацетаминофен, пентамидин (при ингаляционном способе введения), ранитидин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов–моноцитов, силикат алюминия и другие соли металлов. Следут выделить серосодержащие соли, которые используют при возделывании виноградников, наркотики (героин, кокаин), аллергию на латекс у рабочих резиновой промышленности и другие.

    Реакция легочной ткани на прием лекарственных средств в настоящее время вызывает все большую озабоченность медиков. В последние годы были описаны гиперэозинофильные реакции и легочные инфильтраты при назначении кортикостероидных гормональных препаратов, кромогликата натрия и некоторых других перапаратов. Иммунологические механизмы аллергических реакций, возникающих на прием лекарственных средств, охарактеризованы недостаточно. Они чаще всего не зависят от иммуноглобулина класса Е.

    Клинически патологическая реакция органов дыхания может протекать, как остро возникшее заболевание, или развиваться медленно, приобретая черты хронического процесса. В последнем случае всегда возникают диагностические сложности, так как порой бывает трудно установить причинную связь между симптомами болезни и длительным приемом лекарственного средства. В этом плане лучше известны побочные эффекты нитрофуранов. Так, описаны гиперэозинофильные легочные инфильтраты, возникшие после их приема; при длительном назначении возможно развитие волчаночно–подобного синдрома (J. Murray, J. Nadel, 1988).

    Наиболее частыми реакциями со стороны органов дыхания могут быть эозинофильные пневмонии, альвеолит, интерстициальная пневмония, бронхиальная астма. Таким образом, врачу, который лечит больного с гиперэозинофилией, необходимо самым тщательным образом собрать лекарственный анамнез. Он должен провести своеобразную ревизию всех лекарственных средств, назначенных врачами самых разнообразных специальностей, а также точно знать, какие препараты больной принимал сам, без ведома врачей. Данное правило является одним из необходимых условий успешной диагностики и эффективного лечения.

    Физикальное обследование несет очень важную диагностическую информацию о поражении нижнего или верхнего отделов дыхательных путей. Принципиальное значение в постановке диагноза имеет обнаружение симптомов, свидетельствующих о поражении не только легких, но и других органов и систем (сердце, центральная нервная система, почки, опорно–мышечный аппарат и другие). Клиническое обследование должно ориентировать врача на проведение рациональной диагностической программы, включая современные методы лабораторной и имидж–диагностики, иммуногистохимические и гистологические исследования.

    Диагностический поиск при гиперэозинофилии должен быть направлен на обнаружение симптомов, свидетельствующих о мультиорганном патологическом процессе. Если клинический осмотр выявляет поражение не только легких, но и сердца, печени, селезенки, мышц, фасций, и других органов и систем, то речь, как правило, может идти о неаллергических системных заболеваниях или же идиопатическом гиперэозинофильном синдроме. В этом плане важным диагностическим признаком является высокая СОЭ, не характерная для аллергических заболеваний. При обследовании больных с гиперэозинофилией всегда обращают внимание на ее сочетание с повышением концентрации IgE, что в большей степени характерно для аллергических заболеваний, некоторых форм первичного системного васкулита (синдром Чардж – Стросса), а также грибковых заболеваний.

    Простая эозинофильная пневмония

    Простую эозинофильную пневмонию отождествляют с синдромом Леффлера. В 1932 году Леффлер опубликовал работу, посвященную дифференциальной диагностике легочных инфильтратов. Он описал четырех пациентов, у которых клиническая картина характеризовалась минимальными проявлениями со стороны дыхательных путей, гиперэозинофилией и самостоятельно разрешающимися инфильтратами, которые диагностировались только при рентгенографии органов грудной клетки. Ретроспективный анализ больных с простой эозинофильной пневмонией позволяет рассматривать клиническую картину более глубоко. Так, у больных часто появляются сухой непродуктивный кашель, хрипы в грудной клетке, по большей части в ее верхних отделах, ощущение легкой боли в области трахеи, что связывают с раздражением ее слизистой при прохождении личинок аскарид или других паразитов. Мокрота носит вязкий характер и может иметь легкий кровянистый оттенок. При рентгенографии легких выявляются инфильтраты округлой или овальной формы от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в обоих легочных полях. Эти инфильтраты сопровождаются увеличением числа эозинофилов в периферической крови до 10%. Инфильтраты держатся несколько недель, могут мигрировать по легочным полям и самостоятельно разрешиться, не оставив рубцовых изменений в легочной ткани.

    Наиболее часто простая эозинофильная пневмония вызывается такими паразитами, как Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercoralis, Ancylоstoma, Necator, Uncinaria. Личинки этих паразитов током крови могут доставляться в дыхательные пути, а затем, в конечном счете, – в желудочно–кишечный тракт. Рекомендуется проводить исследование мокроты и кала на предмет обнаружения личинок паразитов.

    В мокроте обнаруживается повышенное содержание эозинофилов и продуктов их деградации – кристаллов Шарко–Лейдена. Диагностическое значение приобретает также повышение уровня IgE, как правило, выше 1000 единиц. Обнаружение такого высокого уровня IgE всегда побуждает исключать паразитарное или же грибковое заболевание. Гиперэозинофилия и гипериммуноглобулинемия (IgE) являются реакциями, направленными на элиминацию паразитов из организма. Эозинофилы секретируют такие пептиды, как эозинофильная пероксидаза, катионный протеин, большой основной белок, а также перекись водорода и другие биологически активные субстанции. Возрастает поляризация Th2 клеток, что приводит к повышенной секреции интерлейкина 5 и продукции IgE.

    Патогенетические механизмы объясняют основные клинические проявления простой эозинофильной пневмонии. Так, становится понятным, почему появляется кашель, характер мокроты, хрипы в грудной клетке, гиперэозинофилия крови и мокроты, гипериммуноглобулинемия IgE, летучий характер эозинофильных инфильтратов.

    W. Thurlbleck, A. Churg (1995) приводят случаи эозинофильной пневмонии, протекавшей по типу синдрома Леффлера и инициированные приемом сульфонамидов; в других сериях причиной пневмонии явились соли никеля, которые используются при чеканке монет.

    Другие формы легочной патологии обусловлены инвазией паразитов непосредственно в легочную ткань, чем объясняют продолжительные клинические проявления эозинофильных инфильтратов. К такой форме паразитарной патологии относится парагонимоз (Paragonimus westermani, род нематод). Взрослые особи мигрируют через стенку кишки и диафрагмы в легочную ткань, индуцируя воспалительную реакцию. Исходом воспалительного процесса в легких является образование фиброзных участков, содержащих один–два гельминта. Фиброзные узлы могут сливаться, образуя участки кистозного перерождения легочной ткани. Особенностью клинической картины при парагонимозе является вовлечение в патологический процесс плевральной полости. Экссудат плевральной полости и инфильтрированная легочная ткань содержат преимущественно эозинофилы. Мокрота приобретает шоколадный оттенок, в ней часто присутствуют прожилки крови. Высокое содержание эозинофилов в крови наблюдается в начале заболевания, однако при хронических формах оно может быть в пределах нормальных величин.

    Наконец, третьей формой паразитарного поражения легких и других органов человеческого организма является массивное проникновение личинок и яиц паразитов в ткани. В результате гематогенной диссеминации в легкие личинок и яиц развиваются кашель, хрипы, одышка. Для острых воспалительных реакций характерно увеличение числа эозинофилов в крови. Подобного типа воспалительные реакции наблюдаются при массивном проникновении личинок аскарид, трихин, шистосом, а также при стронгилоидозе. Среди паразитарных эозинофильных форм легочной патологии особое место занимают тропические формы, которые вызываются такими филяриями, как Wuchereria bancrofti, Brugia malayi.

    Таким образом, простая эозинофильная пневмония чаще всего развивается при паразитарных заболеваниях и приеме некоторых лекарственных средств. Она характеризуется минимальными проявлениями бронхолегочного синдрома, гиперэозинофилией, гипергаммаглобулинемией IgE и «летучими» легочными инфильтратами. Прогноз благоприятен; как правило, не требуется назначения глюкокортикостероидов, поскольку происходит спонтанное разрешение инфильтратов. Бесспорно, у данной категории больных необходимо проводить дегельминтизацию. Другие формы паразитарного поражения легких отличаются клиническими проявлениями и механизмами патологических процессов. Эта группа легочной патологии также протекает с эозинофилией, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики.

    Острая эозинофильная пневмония

    Острая эозинофильная пневмония (ОЭП) является своеобразным антиподом простой эозинофильной пневмонии. Она протекает с симптомами острой дыхательной недостаточности, угрожающей жизни больного человека. В клинической картине имеется много общего с десквамативной пневмонией и с респираторным дистресс–синдромом взрослых. Отличительной особенностью ОЭП является обнаружение более 40% эозинофилов в бронхоальвеолярной жидкости и хороший прогноз при назначении глюкокортикостероидов. Болезнь начинается остро, в течение 1-5 дней, драматически нарастают симптомы острой дыхательной недостаточности. По жизненным показаниям начинается искусственная вентиляция легких. Реанимационным мероприятиям предшествует короткий период, когда больные жалуются на боль в грудной клетке без определенной локализации, мышечную боль, повышенную температуру тела.

    При обследовании могут выслушиваться крепитирующие «целлофановые» хрипы. При рентгенологическом обследовании органов грудной клетки выявляются интенсивные смешанной природы инфильтраты, которые распространяются как на альвеолярное, так и интерстициальное пространство. Локализация инфильтратов самая разнообразная, но преимущественно – в верхних отделах легких (при хронической эозинофильной пневмонии инфильтраты локализуются в основном на периферии легких). Количество эозинофилов в периферической крови, как правило, нормальное, что особенно контрастирует с высоким их содержанием в бронхоальвеолярной жидкости – от 12 до 44%, тогда как в норме определяют единичные клетки. Попытки установить инфекционную природу безуспешны, даже если проведена биопсия легочной ткани, так же как не удается увязать происшедшие изменения с приемом лекарственных средств. Компьютерная томография высоких разрешений выявляет диффузные консолидирующиеся инфильтраты, которые распространяются на альвеолярное пространство и захватывают интерлобарные перегородки. Инфильтративный процесс часто распространяется на плевру. Данный признак может быть использован в дифференциальном диагнозе ОЭП с идиопатическим интерстициальным фиброзом легких. Плевральное повреждение более чем в 50% случаев сопровождается образованием экссудата в плевральной полости, чаще всего бывает двухстороннего. Важным подспорьем в постановке окончательного диагноза является быстрое исчезновение инфильтратов: в течение нескольких дней после назначения глюкокортикостероидов.

    Патологические особенности ОЭП были изучены Davis et al. (1986), описавшими идиопатическую форму острой дыхательной недостаточности, для которой характерным оказалось высокое содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже. Другая особенность состояла в том, что был хороший ответ на терапию глюкокортикостероидами без последующего обострения заболевания. Болезнь протекала остро, в дальнейшем рецидива не наблюдалось. В анамнезе не было никаких сведений о наличии бронхиальной астмы. Таким образом, при развитии ОЭП были исключены инфекционные заболевания дыхательных путей, бронхиальная астма и не было установлено связи с приемом известного лекарственного средства, что давало основание рассматривать эту форму патологии, как идиопатическую.

    Tazelaar et al. описали морфологические особенности ОЭП (рис. 1). Они указали на острое и диффузное геморрагическое поражение альвеол с выраженной инфильтрацией эозинофилами, которые депонировались в альвеолах и интерстиции. Отмечались гиалиновые мембраны и гиперплазия пневмоцитов второго типа.

    Рис. 1. Острая эозинофильная пневмония

    Дифференциальный диагноз проводится с диффузным альвеолярным повреждением, острой интерстициальной пневмонией и хронической эозинофильной пневмонией. Отличительной чертой является обнаружение при ОЭП кластеров эозинофилов (5–10 клеток в поле зрения). От хронической эозинофильной пневмонии она отличается продолжительностью клинических проявлений болезни, т.е. в основе дифференциального диагноза лежат особенности клинической картины этих форм пневмонии.

    Хроническая эозинофильная пневмония

    Термин хроническая эозинофильная пневмония (ХЭП) был введен в клиническую практику Carrington et al. в 1969 г. Авторы наблюдали группу больных из девяти человек, все они были женщины в возрасте около пятидесяти лет. Основные клинические проявления – снижение веса, ночные поты, нарастающая в своей интенсивности одышка. Шесть женщин из девяти страдали бронхиальной астмой, но характер одышки у них существенно изменился и присоединились симптомы общей интоксикации. Особое внимание привлекли изменения, выявленные при проведении рентгенографии органов грудной клетки. У всех больных были выявлены легочные инфильтраты, расположенные по периферии, так что создавалось впечатление о наличии жидкости в плевральной полости. В последующие годы к этой клинической проблеме возвращались многие авторы (J. Murray, J. Nadel, 1988; M. Thurlbeck, A. Churg, 1995 и другие). К тому времени сформировалась клиническая концепция хронической эозинофильной пневмонии. Болезнь не протекает так остро и с признаками острой дыхательной недостаточности, как это наблюдается при ОЭП. Другая отличительная особенность, что важно учитывать при дифференциальной диагностике с простой эозинофильной пневмонией – легочные инфильтраты спонтанно не разрешаются, и больные с ХЭП нуждаются в лечении. Наконец, при этой форме пневмонии установлены характерные рентгенологические и морфологические изменения, что и предопределило правомерность выделения этой категории больных.

    Итак, основные клинические проявления ХЭП – кашель, одышка, повышение температуры тела, потливость, снижение массы тела, реже – продукция мокроты, кровохарканье. Около 50% больных в анамнезе имеют указание на бронхиальную астму, у большинства из них выявляется эозинофилия периферической крови. Высокое содержание эозинофилов отмечается при исследовании мокроты. Важное диагностическое значение имеет обнаружение эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже, которые могут доминировать над другими клетками. Проведение бронхоальвеолярного лаважа является необходимой диагностической процедурой у больных с ХЭП.

    Читайте также:  Компрессы при воспалении лимфоузлов на шее у детей

    Причина возникновения ХЭП остается мало изученной, поэтому ее рассматривают, как идиопатическое заболевание. В последние годы появились сообщения о роли лекарственных средств, индуцирующих ее возникновение. В эту группу лекарственных препаратов внесены блеомицин, нитрофураны, парааминосалициловая кислота, пенициллин, сульфаниламиды, L–триптофан, а также кокаин, соли никеля. Выше уже обсуждалась необходимость самой тщательной ревизии лекарственных препаратов, которые были назначены больному с гиперэозинофилией.

    Большим подспорьем в постановке диагноза служат рентгенологические методы (рис. 2). При рентгенографии органов грудной клетки у большинства больных выявляются периферические, не сегментарные, облаковидные инфильтраты, иногда – феномен «матового стекла». Они преимущественно локализуются в области верхушек легких и чаще аксиллярно. Компьютерная томография легких позволяет получить более точную диагностическую информацию о локализации инфильтратов, их распространенности и связи с плеврой.

    Рис. 2. Хроническая эозинофильная пневмония

    Патоморфологические изменения при ХЭП (рис. 3) характеризуются скоплением в альвеолярном пространстве альвеолярных макрофагов с заметным увеличением числа эозинофилов. Макрофаги содержат фагоцитируемые ими гранулы эозинофилов. На ранних стадиях заболевания наблюдается белковый экссудат в межальвеолярных перегородках, с формированием эозинофильных абсцессов и появлением гистиоцитов. Отмечается гиперплазия пневмоцитов второго типа, которая сопровождается воспалительными реакциями интерстициальной ткани.

    Рис. 3. Хроническая эозинофильная пневмония

    Достаточно сложной областью является дифференциальная морфологическая диагностика ХЭП с синдромом Чардж–Стросса, эозинофильной гранулемой, десквамативной интерстициальной пневмонией и гранулематозом Вегенера. Отличительной морфологической чертой синдрома Чардж–Стросса являются признаки гранулематозного васкулита и развитие некротической гранулемы, что не характерно для больных с хронической эозинофильной пневмонией. При эозинофильной гранулеме преобладают изменения в интерстициальной легочной ткани, в которой заметно возрастает число гистиоцитов, появляются клетки Langerhans, а также эозинофилы. Десквамативная интерстициальная пневмония, описанная А.А. Liebow, характеризуется аккумуляцией альвеолярных макрофагов в альвеолярном пространстве. Эозинофилы при этой форме воспалительной реакции не определяются. Гранулематоз Вегенера характеризуется развитием ангиоцентрической гранулемы, которая осложняется асептическим некрозом. Наконец, следует указать на морфологические отличия при инфекционных легочных процессах, при которых удается идентифицировать патоген, что исключает идиопатическую природу ХЭП.

    Лечебная программа при ХЭП основана на применении глюкокортикостероидов. Однако следует подчеркнуть, что приблизительно у 10% больных выздоровление наступает без применения каких-либо лекарственных средств. Учитывая подострое течение болезни и возможность спонтанного разрешения воспалительного процесса, необходимо проявлять сдержанность при назначении медикаментозной терапии. В практическом смысле это означает, что больные нуждаются в проведении доказательной диагностики, динамического наблюдения за течением болезни, и только после этого решается вопрос о назначении глюкокортикостероидов.

    Адекватная инициальная терапия у больных с хронической эозинофильной пневмонией основана на применении преднизолона в дозе от 40 до 60 мг в сутки. Данная доза сохраняется в течение 2-6 недель до полного разрешения инфильтратов в легочной ткани, после чего суточная доза преднизолона снижается до 20–30 мг в сутки и продолжается еще восемь недель. Подобная жесткая схема назначения системных глюкокортикостероидов продиктована тем, что у этой категории больных достаточно часто происходит обострение болезни (по типу синдрома отмены). Рекомендуется прибегать к альтернирующей схеме назначения глюкокортикостероидов. Если болезнь осложняется развитием симптомов острой дыхательной недостаточности, то рекомендуется прибегать к пульс–терапии. С этой целью используется метилпреднизолон, который назначают в дозе 250 мг в/в каждые 6 часов, сочетая с приемом препаратов per os.

    Обострение заболевания происходит более чем у 80% больных ХЭП и наблюдается в сроки от нескольких месяцев до года. При обострении заболевания необходимо вернуться к исходным дозам глюкокортикостероидов, чтобы добиться хорошего контроля над течением заболевания. Ингаляционные глюкокортикостероиды во время «пика» заболевания не рекомендуется назначать; их применяют в период снижения дозы преднизолона, с тем чтобы предотвратить развитие синдрома отмены.

    Критериями эффективности проводимой терапии являются исчезновение одышки, нормализация температуры, снижение числа эозинофилов в периферической крови. При контрольном рентгенологическом исследовании органов грудной клетки большинство инфильтратов в течение короткого времени подвергаются обратному развитию. Обычно при правильно подобранной дозе преднизолона и чувствительности к нему процесс разрешается в течение двух недель. Более чувствительным методом в оценке эффективности терапии преднизолоном является компьютерная томография, которая позволяет проследить этапы разрешения пневмонии. В оценке эффективности терапии большое значение имеет нормализация числа эозинофилов в периферической крови и их исчезновение в бронхиальном секрете, снижение уровня IgЕ и нормализация СОЭ.

    Клиническая проблема состоит в предупреждении нежелательных побочных эффектов при проведении терапии преднизолоном. Обычно лечение рекомендуется проводить в течение 6-9 месяцев. Прогноз считается неблагоприятным, если при указанной тактике ведения больного с ХЭП наступает обострение заболевания.

    Идиопатический гиперэозинофильный синдром

    Идиопатический гиперэозинофильный синдром (ИГЭС) характеризуется длительным повышением числа эозинофилов в периферической крови и инфильтрацией этими клетками многих органов и тканей, что и обусловливает клиническую картину мультиорганного повреждения. Данный синдром относится к числу гетерогенных по своим клиническим проявлениям и исходам, что, видимо, связано с различными причинами его возникновения и патогенетическими механизмами. Однако современное знание этой проблемы не позволяет разграничить возможно разные болезни, которые сегодня объединены в одну рубрику ИГЭС.

    В постановке диагноза клиницисты ориентируются на следующие признаки: эозинофилия периферической крови более 1500/мкл, сохраняющаяся в течение более чем шести месяцев; исключены такие причины, как паразитарная инфекция и аллергические заболевания; симптомы мультиорганного патологического процесса. Указанные критерии свидетельствуют о том, что клиницисту при постановке диагноза ИГЭС необходимо исключить большую группу заболеваний, при которых происходит повышение числа эозинофилов. Иначе говоря, диагностический процесс построен по принципу исключения как известных, так и идиопатических заболеваний с гиперэозинофилией.

    Клиническая картина синдрома проявляется такими неспецифическими симптомами, как общее недомогание, кашель (как правило, непродуктивный), мышечные боли, ангионевротический отек, крапивница, повышение температуры тела, нарушение зрения. Поражение сердечно–сосудистой системы, нервной системы и селезенки происходит более чем у 80% больных; реже можно наблюдать патологические изменения со стороны печени, желудочно–кишечного тракта, органа зрения.

    Ключевую роль в постановке диагноза играет подсчет числа лейкоцитов и формулы крови. Так, число лейкоцитов у отдельных больных повышается до 90000 и более, что всегда побуждает исключать лейкоз. Высокое содержание среди прочих клеток белой крови приходится на зрелые формы эозинофилов, однако у части больных появляются и клетки–предшественники эозинофилов. Исследование костного мозга демонстрирует его обогащение как зрелыми формами эозинофилов, так и их предшественниками. Хромосомных и цитогенетических изменений при ИГЭС не описано.

    Прогностически неблагоприятным признаком считается поражение сердца, так как это может стать причиной инвалидности, а при особенно тяжелых формах патологического процесса – и непосредственной причиной смерти. В клинической картине можно выделить три фазы поражения миокарда. Начальная стадия описывается, как стадия острого некроза; интермиттирующая стадия, следующая за некротической, характеризуется образованием внутрисердечных тромбов, которые формируются на месте развившегося ранее некроза; наконец, третья стадия – фибротическая. Острая стадия некроза миокарда развивается в первые полтора месяца от развития гиперэозинофильного синдрома. Повреждение эндомиокарда происходит вследствие его инфильтрации лимфоцитами и эозинофилами; из гранул последних выделяется значительное число веществ, приводящих к некрозу кардиомиоцитов и формированию асептических микроабсцессов миокарда. На этой стадии заболевания клинические проявления минимальны, и лишь только происшедшая тромбоэмболия и активный поиск ее источника могут выявить признаки повреждения миокарда, наступившего вследствие эозинофильной инфильтрации эндомиокарда и развившегося некротического процесса. Начальные проявления эозинофильной инфильтрации могут подтверждаться биопсией эндомиокарда, так как другие диагностические методы малоспецифичны и малочувствительны в диагностике поврежденного миокарда. Клиницистам данная категория больных больше известна по стадии массивной тромбоэмболии или же стадии фиброза миокарда, когда формируется рестриктивная кардиомиопатия и выраженная регургитация через митральный и трикуспидальный клапаны.

    Неврологические симптомы у больных с ИГЭС могут возникнуть вследствие тромбоэмболии сосудов головного мозга, а также проявиться симптомами энцефалопатии или периферической нейропатии. Церебральная тромбоэмболия возникает вследствие заноса тромба из полости сердца и проявляется в виде инсульта или же преходящих ишемических эпизодов. Терапия антикоагулянтами, как правило, не приносит желаемого эффекта, так как эмболии могут рецидивировать несмотря на нее. Энцефалопатия проявляется изменениями в сфере сознания, снижением памяти, возможно развитие атаксии. У некоторой части больных появляются признаки поражения моторных нейронов, о чем свидетельствует возрастающий мышечный тонус, положительный рефлекс Бабинского. Периферическая нейропатия возникает приблизительно у каждого второго больного с ИГЭС в виде изменения чувствительности и атрофии мышц. О природе развивающейся нейропатии пока мало что известно.

    Патологические изменения со стороны кожных покровов являются достаточно частой клинической проблемой у больных с ИГЭС. Больные часто обращаются по поводу ангионевротических отеков, уртикарных и эритематозных высыпаний, образования зудящих папул и узелков. В основе возникновения кожных симптомов лежит периваскулярная инфильтрация эозинофилами, в меньшей степени – нейтрофилами. Развитие кожных симптомов, таких как ангионевротический отек, уртикарные высыпания, относится к числу признаков, которые свидетельствуют о благоприятном течении болезни. Они достаточно быстро регрессируют при назначении терапии глюкокортикостероидами.

    Разнообразны по своим клиническим проявлениям изменения, которые наблюдаются со стороны органов дыхания. Больные часто жалуются на появление непродуктивного кашля, одышку, но бронхиальная астма не является характерным признаком для больных с ИГЭС. При рентгенологическом исследовании часто выявляются инфильтраты, возникающие вследствие миграции эозинофилов в паренхиму легких. При далекозашедших стадиях возможно развитие фиброза легочной ткани или инфарктных пневмоний.

    Другие органы и системы в патологический процесс при ИГЭС вовлекаются реже. Автор наблюдал больную, у которой была диагностирована эозинофильная инфильтрация слизистой желудка, кишечника; в клинику она обратилась по поводу обострения бронхиальной астмы и гиперэозинофильного синдрома. Отдаленное наблюдение за больной выявило поражение клапанного аппарата сердца и развитие признаков застойной сердечной недостаточности.

    Дифференциальная диагностика при автора проводится с паразитарными и грибковыми заболеваниями, острой эозинофильной лейкемией, синдромом Чардж–Стросса.

    Лечебная программа включает назначение глюкокортикостероидов только на этапе мультиорганного поражения. На начальных этапах заболевания, когда выявляется высокое содержание эозинофилов в крови и отсутствуют признаки поражения сердца, легких, нервной системы, кожных покровов, рекомендуется ограничиться только наблюдением за больными. Терапия глюкокортикостероидами дополняется назначением циклоспорина, интерферона- a в тех случаях, когда в клинической картине появляются признаки мультиорганной патологии и низкой эффективности преднизолона.

    Бронхиальная астма (БА) относится к числу заболеваний, которые распространены в современном обществе и сохраняют тенденцию к дальнейшему росту. Болезнь определяется, как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое протекает при участии большого количества клеток, но доминирующая роль принадлежит эозинофилам. Ведущие проявления – приступы одышки, кашель, повышенная продукция вязкого бронхиального секрета. Эти клинические признаки обусловлены преходящей обструкцией дыхательных путей, возникающей вследствие спазма гладких мышц бронхов, отека слизистой дыхательных путей и образования вязкого секрета, способного обтурировать их проходимость. У больных БА, умерших на высоте status asthmaticus, при проведении аутопсии обнаруживают выраженную гиперинфляцию, легочная ткань не коллабирует после вскрытия грудной клетки, так как просвет особенно мелких по диаметру бронхов обтурирован слизистыми пробками. Они в виде слепков часто воспроизводят анатомическую структуру бронхов. Эозинофилы – основные клетки, которые входят в состав детрита слизистой пробки. Другими элементами слизистой пробки являются спирали Куршмана, десквамированный эпителий с тельцами Креола.

    При гистологическом исследовании обращает на себя внимание возросшее число бокаловидных клеток, которые находятся в состоянии гипертрофии. Морфологическим маркером БА является утолщение базальной мембраны, которая превышает 17 микрон (при норме не более 7 микрон). Эти изменения в базальной мембране обусловлены отложением коллагена IV типа, но не депозитами, состоящими из иммуноглобулинов. Особое внимание уделяется гипертрофии гладких мышц бронхов, степень которой коррелирует с тяжестью течения БА. Необходимо подчеркнуть, что аккумуляция эозинофилов в толще стенки бронхов при БА не сопровождается появлением легочных эозинофильных инфильтратов, развитием мультиорганной патологии.

    Маркером БА является повышение концентрации оксида азота в выдыхаемом воздухе, которое наблюдается только лишь при этой патологии, может служить дифференциально-диагностическим тестом при гиперэозинофильном синдроме. Из большой группы легочных заболеваний повышение концентрации оксида азота происходит только у больных БА.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды рассматриваются, как базисная терапия при лечении больных, страдающих БА средней и тяжелой степени тяжести (в отличие от других форм легочной патологии, которые сопровождаются повышенным содержанием эозинофилов в мокроте и крови).

    Аллергический ринит (АР) часто рассматривают, как состояние, которое предшествует развитию бронхиальной астмы. При АР сравнительно часто отмечается повышение числа эозинофилов как в периферической крови, так и в секрете, полученном из носа. Топическая эозинофилия носового секрета не коррелирует с уровнем эозинофилов в периферической крови. В плане дифференциальной диагностики необходимо учитывать, что бронхиальная астма может возникать без симптомов предшествующего аллергического ринита.

    Полипы слизистой носа возникают как у больных с нарушенной толерантностью к аспирину и нестероидным противовоспалительным препаратам (аспириновая бронхиальная астма), так и у больных без признаков бронхиальной астмы.

    Наконец, выделен неаллергический ринит, который протекает с повышенным содержанием эозинофил

    источник